MSK最新研究成果：能够提高PD-1和CTLA-4免疫疗法有效性的潜在策略丨医麦猛爆料
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2021年1月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）的科研团队在期刊Cancer Discovery上，发表了一篇文章，表明抑制ENPP1可能可以提高PD-1和CTLA-4等肿瘤免疫疗法有效性。
由于癌细胞存在一种广泛的特征——染色体不稳定性，导致肿瘤细胞分裂的时候，DNA片段有可能会脱离染色体，漂浮在细胞质当中。然后这些漂浮在细胞质当中的DNA片段就会被细胞认为是病毒入侵，从而激活cGAS-STING途径，以激活抗病毒免疫，募集免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤，并导致炎症反应。
但是令人疑惑的是，在抗病毒免疫激活之后，肿瘤细胞还能够实现免疫逃逸。MSK的内科科学家、人类肿瘤学和发病机制项目成员Samuel Bakhoum博士表示：“显而易见的是，我们并没有真正理解癌细胞如何能够在这种炎症环境中生存和茁壮成长。”
在日前，由Samuel Bakhoum领导的团队于12月28日发表于期刊Cancer Discovery的新研究揭示了，关于肿瘤细胞如何在炎症环境中存活，以及肿瘤细胞转移的相关机制。
当DNA漂浮在细胞质中时，cGAS便会感知到，然后催化形成一种被称为cGAMP的合成酶，然后就会激活STING蛋白，激活cGAS-STING通路促进炎症信号传导。在这个过程中，研究人员发现，一种覆盖肿瘤细胞的剪刀状蛋白ENPP1能够对细胞外传播的肿瘤来源的cGAMP进行水解，阻断cGAS-STING的信号通路；在水解过程中，cGAMP会产生免疫抑制剂腺苷，腺苷可促进肿瘤细胞迁移和实现免疫抑制。
研究人员通过在乳腺癌，肺癌和大肠癌的小鼠模型中进行的一系列实验，Bakhoum博士和他的团队发现，ENPP1就像是免疫抑制和肿瘤细胞转移的控制开关。激活ENPP1会抑制免疫反应并增加肿瘤细胞的迁移；抑制ENPP1则会引起免疫反应并减少肿瘤细胞的迁移。
同时，研究团队认为，阻断ENPP1可能会改善免疫检查点抑制剂的作用。在乳腺癌小鼠模型中，使用抗PD-1和抗CTLA-4药物联合治疗时，不含ENPP1的小鼠显示较慢癌症生长，同时ENPP1基因敲除的小鼠模型的寿命也更长。
此外，研究团队还研究了对免疫检查点抑制剂敏感的直结肠癌和乳腺癌小鼠，结果显示，ENPP1表达的增加导致了小鼠对免疫检查点抑制剂的抗性，因为小鼠模型的肿瘤细胞转移明显增多，以及生存期减短。
总而言之，ENPP1水解cGAMP产生的腺苷能够实现肿瘤细胞的迁移与免疫抑制；ENPP1表达与免疫细胞浸润减少，肿瘤转移增加、存活期减短以及对抗PD-1/ L1等免疫治疗的耐药性相关。通过抑制ENPP1可以抑制肿瘤细胞的迁移，恢复肿瘤部位的免疫浸润，通过cGAS-STING信号通路增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
目前，Bakhoum博士与他的几位同事共同创立了一家名为Volastra的公司，致力于将研究结果转化为靶向ENPP1的癌症治疗药物。Bakhoum博士对此表示：“幸运的是，ENPP1位于肿瘤细胞的表明，是一个较为容易开发的药物靶点。”
ENPP1靶向药物能够提高细胞外部肿瘤细胞来源的cGAMP水平以激活cGAS-STING信号通路；同时防止免疫抑制腺苷的产生。此外，重要的一点是，ENPP1的表达相对特定于肿瘤细胞。
“研究的速度非常快，我为此感到自豪。”Bakhoum博士表示，他希望ENPP1抑制剂能在一年内进行I期临床试验。
除了Volastra公司，针对ENPP1以及cGAS-STING信号通路，还有不少公司/机构正在研究开发相关候选产品。例如Stingray Therapeutics正在进行来自希望之城的靶向ENPP1的候选药物SR-8314；艾伯维收购Mavupharma获得的ENPP1抑制剂MV-626；以及诺华等公司正在开发的涉及cGAS-STING信号通路的产品。
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参考资料：
1.https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/12/23/2159-8290.CD-20-0387
2.https://www.fiercebiotech.com/research/enhancing-cancer-immunotherapy-by-restoring-a-warning-system
3.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-12/mskc-dah122820.php
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